理想的凍干針劑外觀應是飽滿、潔白、細膩、疏松多孔的固體。在具體的大規(guī)模生產(chǎn)中，由于工藝技術參數(shù)復雜，設備的操作在一定范圍內(nèi)有靈活性，因而得到的針劑外觀常常不盡如人意，往往會出現(xiàn)起泡、分層、表面不平整和變色等情況，從而造成極大的經(jīng)濟損失。

輔料的選擇

藥液中，除了藥物本身以外，往往加入一定量的賦形劑、穩(wěn)定劑等輔料，如甘露醇、白蛋白、右旋糖配、磷酸鹽等，以改善產(chǎn)品的外觀和穩(wěn)定性。這些輔料種類的選擇影響了藥液的熱工特性，決定了藥液的凍結過冷度和崩解溫度Tc.

對過冷度的影響

 在冷凍階段，藥液在冰晶析出以前要承受一定程度的過冷狀態(tài)(約低于冰點5~10攝氏度。當冰核出現(xiàn)時，持續(xù)的過冷狀態(tài)將導致藥液中的冰晶極其迅速地生長，在瞬間擴展到整個物質(zhì)團塊，成核進一步擴散，從而形成一個理想的凍結結構:活性物質(zhì)有規(guī)律地散布于整個產(chǎn)品中，并出現(xiàn)高度精細的微小多孔結構，整個結構有規(guī)則并且均一。如果輔料選取不當，得不到持續(xù)的過冷狀態(tài).將導致由于凍結速度太慢而在凍品的表面形成一玻璃化的非晶形結構，整個凍品的結構不再均一。而在升華的過程中，由于表面玻璃化的非晶性結構的存在，將使水蒸汽向上流動逸出的阻力增加，升華受阻。其產(chǎn)品往往會在表面或多或少地有一層薄膜或外殼。

對崩解溫度的影響

在升華階段，溫度升高到一定數(shù)值，藥液中的結晶將會降低剛度，變得有粘性并引起崩解，封閉了冰晶向上升華的微孔，妨礙并阻止了升華的進行。由于升華速率減慢，補償由于升華而引起冷卻的熱量過剩，產(chǎn)品開始解凍，出現(xiàn)泥狀物。其產(chǎn)品疏松多孔的結構不再存在而成泥狀，且復水困難。這一崩解現(xiàn)象開始的溫度即稱為崩解溫度Tc,Tc取決于藥液中各種物料的性質(zhì)，與濃度無關。因此，在選擇輔料時，應使藥液混合物有較高的崩解溫度，避免在較低的溫度下發(fā)生崩解而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。顯然，應盡可能選擇崩解溫度高的輔料，例如選擇崩解溫度為一2~一4℃的甘露醇，要比崩解溫度為一40℃的山梨醇有利于凍干?？梢?，輔料的選擇對針劑的外觀具有極其重要的作用。

凍結速度

一般來說，凍結速度的快慢對凍品和產(chǎn)品有一定的影響，相對比較而言，凍結速度快，則晶核多，晶型小，凍品結構均一，升華速度快，產(chǎn)品的外觀細膩，易于保持原有的結構，且復水性好;凍結速度慢，則晶核少，晶型大，凍品結構的均一性差，升華速度快，凍干后產(chǎn)品的外觀較粗糙，表面常有一層薄膜或硬殼，同時，由于機械效應和溶質(zhì)效應，藥物原有結構易受破壞，而且復水性差。凍結速度對凍干過程的影響比較復雜，需由試驗來優(yōu)化一個合適的凍結速度，并以此來選擇冷凍的方法和冷凍的工藝參數(shù)。

升華干澡階段的品質(zhì)

一個理想的升華于燥階段的品溫的確定應能保證傳遞到制品的熱能與升華所耗熱能相平衡。如果傳遞到制品上的熱量太多，則過多的吸熱將導致制品溫度明顯升高，引起制品融化，在真空條件下沸騰，或發(fā)生崩解，使產(chǎn)品在外觀上起泡或成泥狀。同時，過量的熱被制品吸收，還可使制品與容器內(nèi)壁分離，造成介于制品容器間的水蒸汽積累，使向制品的熱傳遞嚴重受阻，從而形成冷凍核。冷凍核溶化后將在制品中產(chǎn)生一個潮濕的區(qū)域，影響產(chǎn)品的水份含量。如果傳遞的熱量太少，則使冰塊的表面溫度下降而降低升華速度。

二次干燥階段的品溫

二次干燥階段是指當冰晶體全部升華后，制品的溫度逐漸增加，將制品塊狀物表面殘余的吸附水除去的過程。如果該階段品溫過高，持續(xù)時間過長，雖可降低產(chǎn)品的水份含量，但往往會造成產(chǎn)品的嚴重分解或變色。

真空度

真空度高，可以促進升華的進行。但對一些冰塊較厚的產(chǎn)品，則需向凍干箱內(nèi)充注氣體，破壞真空，形成對流導熱來向制品供熱。否則，由于供熱不足，升華減緩，通過擱板接觸傳導的熱量相對過剩，從而產(chǎn)生崩解或沸騰，影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量。對于厚度較小的產(chǎn)品，由于所需熱量相對較少，可以不依賴于對流傳熱，因而真空度可以高一，以獲得較快的升華速度。

由此可見，從輔料的選擇、凍結速度、品溫的確定到真空度的選擇，都對凍干針劑的外觀質(zhì)量有影響。由于藥物本身性質(zhì)的多樣性，目前還沒有一個成熟的理論和公式來指導生產(chǎn)，尚需在實踐中摸索一套合適的凍干曲線來保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

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